在TFE3重排肾细胞癌（RCC）中，除了较为常见的PRCC、ASPSCR1和SFPQ等交融伴侣外，文件中还刻画了其它较为有数的TFE3交融伴侣。本文报谈一例佩戴MAPK1IP1L交融伴侣的TFE3重排肾细胞癌，该冷酷基因重排现在仅在既往文件中发现一例。与既往报谈佩戴这一重排的肿瘤比拟，本病例袒知道特有的组织学特征，包括淡雅嗜酸性胞质和核内假海涵体（经电子显微镜评估证实），这些特征在其它TFE3重排肾细胞癌中并不常见。识别这一新式交融可能对翌日肾脏肿瘤果然诊、分类及潜在诊疗药物的训导具有遑急意旨。

背 景

TFE3重排肾细胞癌（RCC）是MiTF眷属中一类由分子界说的肾脏肿瘤，其特征为位于Xp11.2位点的TFE3基因与多种不同伴侣基因发生易位。既往报谈并说明的交融基因包括ASPSCR1、PRCC、NONO、SFPQ、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1、GRIPAP1和EWSR1。值得细心的是，TFE3重排肾细胞癌中最常见的交融基因为PRCC、ASPSCR1和SFPQ。镜下不雅察袒露，TFE3重排肾细胞癌可呈现庸俗的异质性结构特征，包括乳头状、实性、巢状、小梁状和微囊状模式；常搀和非特异性组织学口头，举例上皮样细胞、透明细胞、砂粒体或玄色素千里积。然则，部分TFE3基因交融已被证实与特有的组织学特征联系联。本文报谈一例TFE3重排肾细胞癌中存在MAPK1IP1L::TFE3交融基因（该冷酷基因交融现在仅在文件中报谈过一例），并通过综述最常见的TFE3基因交融类型，重心弘扬该病例与其他TFE3重排肾细胞癌比拟所具备的特有细胞口头学特征及超微结构特征。

病 例

患者男，36 岁，因胃食管反流病（GERD）就诊于斯坦福医学中心，其既往病史包括原发性高血压、少精子症及幽门螺杆菌联系性胃炎。CT检查恐怕发现左肾有一 3 cm强化性肿块（图1A-B），以及左肾上腺有一 1 cm功能性分泌醛固酮的结节。随后患者同期吸收了机器东谈主缓助左肾部分切除术及左肾上腺切除术。值得细心的是，其眷属史中说起母亲曾患肾癌，但具体细节省略。

▲图1 CT检查发现左肾有一3cm肿块

大体检查袒露，左肾部分切除标本中可见一 3 cm的钙化性囊性肿块，囊壁由柔滑、退变的棕褐色物资组成。显微镜下不雅察肾脏肿瘤可见边界较明晰的结节，包裹于部分钙化的厚纤维性包膜内（图2A–B）。肿瘤中央主要由实性至微囊状的上皮样细胞组成，细胞核呈中等大小的卵圆形，散在融会核仁，未见显耀核周空晕或核轮廓不法令（图2C–D）。部分细胞核袒露异质性透明（核内假海涵体），部分区域可见核仁被推挤至透明区边际（图2E–F）。肿瘤细胞胞质呈均匀嗜酸性，无融会胞质空泡、细颗粒或透明小体。未见肿瘤细胞坏死或赘瘤样/横纹肌样分化。肿瘤局限于肾脏内（pT1a），手术切缘阴性。免疫组织化学染色效果袒露：PAX8（强阳性）、波形卵白（vimentin，强阳性）、广谱细胞角卵白（pankeratin，局灶弱阳性）、组织卵白酶K（cathepsin K，局灶中等阳性）及TRIM63原位杂交（ISH，局灶中等阳性，运行判定为“不信服”）；FH及SDHB染色保留；ALK、TTF1、CD34、CA9、KRT7、KRT20、CD117及melan A均为阴性（图2G–J）。超微结构评估袒露胞质内富含线粒体（图1C–D），偶见核内假海涵体（图1E–F）。

▲图2 HE染色和免疫组织化学效果

基于RNA进行的下一代测序（NGS）采用Archer FusionPlex Pan Solid Tumor v2 panel，检测到MAPK1IP1L::TFE3基因重排：触及MAPK1IP1L基因的3番外显子（NM_144578.4，染色体位置chr14:55,530,043）与TFE3基因的4番外显子（NM_006521.6，染色体位置chrX:48,895,967）。最终会诊为TFE3重排肾细胞癌。

大体检查袒露，左肾上腺切除标本的肾上腺皮质内可见一单独的 1 cm实性均质黄色结节；组织学切片袒露存在一个 1.0 cm肾上腺皮质腺瘤及数个更小的（<0.5 mm）微腺瘤，纠正Weiss评分为 0。末次随访（术后 4 个月），患者无疾病复发迹象，且尚未制定监测野心。已进行的基因检测（CustomNext-Cancer，遗传性癌症概括征DNA+RNA组合检测）效果为阴性。

讨 论

TFE3重排肾细胞癌是一类冷酷肿瘤，仅占成东谈主肾细胞癌的 1.6%-4%，但约 40% 的儿童肾细胞癌被发现有在TFE3重排。大体检查持续线路为黄色或棕褐色切面，常伴有坏死和出血。组织学上，肿瘤多呈现乳头状结构区域，细胞体积大、胞质透亮或煞白，核仁融会并可见砂粒体；然则，其它非特异性结构模式也常存在，包括实性、巢状、小梁状及微囊状陈设模式。

TFE3重排肾细胞癌的组织学万般性与其庸俗的基因交融类型联系，包括ASPSCR、PRCC、NONO、SFPQ、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1和EWSR1。基因TFE3（转录因子皆集IGHM增强子3，transcription factor binding to IGHM enhancer 3）有时也被称为TFEA、RCCP2、RCCX1或MRXSPF。其编码的转录因子可与启动子的MUE3型E-box序列皆集，导致TGF-β信号通路卑劣基因抒发上调，并已知参与其他肾细胞癌及多种癌症的发生发展。

MiTF/TFE转录因子眷属参与玄色素细胞或破骨细胞分化，而TFE3的过度活化常导致玄色素细胞秀气物（如组织卵白酶K）的互异性抒发。此外，TFE3重排肾细胞癌持续穷乏CA9/细胞角卵白7的抒发，但部分基因交融病例中也有局灶阳性的报谈。图3展示了最常见的TFE3重排肾细胞癌类型过头典型细胞口头学特征与显耀的临床病理学特色。

▲图3 最常见的TFE3重排肾细胞癌口头学和临床病理特征

文件中仅报谈过一例MAPK1IP1L::TFE3基因重排肿瘤。Tekin等东谈主刻画了一种具有两种不同结构模式的肿瘤：①实性因素伴散在散播的微囊区域，囊壁由胞质透明的上皮样细胞组成；②多房囊性结构，囊壁由 1-2 层胞质透明且核仁不融会的细胞组成。该肿瘤的CA9及组织卵白酶K染色均为阴性。

MAPK1IP1L也被称为“MAPK互相作用及纺锤体郑重卵白样”卵白或“MAPK互相作用与纺锤体郑重（MISS）”卵白，在调理MAPK（丝裂原活化卵白激酶）通路中剖析作用。MAPK的激活在细胞增殖、存活及播散中起关节作用，持续反应助长因子开释或细胞应激。然则，MAPK同期具有肿瘤扼制基因的功能，可兼并细胞朽迈并通过泛素化促进细胞存活所需卵白的降解。由于MAPK在调控细胞助长和存活中的中枢作用，该通路的突变常与癌症联系（举例，KRAS突变多与胰腺癌及结直肠癌联系，BRAF突变则常见于玄色素瘤）。MAPK1IP1L在东谈主类中的真确功能尚不解确，但在小鼠中，该卵白被证实对减数别离时刻卵母细胞的停滞至关遑急。MAPK1IP1L在减数别离经由中蕴蓄，并在中期II阶段匡助督察纺锤体郑重性。除此前报谈及本病例中的TFE3重排肿瘤外，MAPK1IP1L突变尚未见其他报谈，且其在东谈主类肿瘤发生中的作用仍不解确。

与先前报谈的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌不同（该文件中作家刻画了由透明胞质细胞组成的囊性肿块的口头学特征，访佛于MED15::TFE3交融基因肿瘤），本例肿瘤主要呈施行性至微囊状结构模式。在细胞口头学方面，尽管Tekin等东谈主提供的图示中肿瘤细胞难以明晰辨别（图1B），但作家刻画肿瘤细胞胞质透明，与本文报谈的肾细胞癌中淡雅嗜酸性胞质（经超微结构评估证实为胞质内线粒体显耀增加）酿成显然对比。把柄盘问东谈主员的警戒，嗜酸细胞特征在TFE3重排肾细胞癌中并不常见，仅见于部分ASPSCR1-TFE3及RBM10-TFE3交融的肾细胞癌。此外，在Tekin等东谈主的盘问中，未说起任何荒谬的核特征（如本例肿瘤中不雅察到的核透明/核内假海涵体）；据盘问东谈主员所知，此类核改革（及对应的电镜刻画）此前从未在TFE3重排肾细胞癌中被报谈过。翌日需要更多的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌病例申诉，以考证这一发现的特异性。

尽管本文报谈的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌未袒知道任何可辅导MAPK1IP1L为TFE3交融伴侣的特异性免疫组化特征，但值得细心的是，在组织卵白酶K阳性的嗜酸细胞性肾脏肿瘤（如本例肿瘤所示）的典型鉴别会诊中，嗜酸细胞性空泡化肿瘤（EVT）、嗜酸细胞性实性囊性肾细胞癌（ESC RCC）及上皮样血管平滑肌脂肪瘤（AML）均可线路为组织卵白酶K阳性。然则在大多量情况下，补充的免疫组化染色可协助鉴别会诊：EVT持续同期抒发CD117/CD10，ESC RCC抒发细胞角卵白20，而上皮样AML的PAX8/细胞角卵白染色为阴性。此外，口头学踪迹也有助于鉴别：EVT常袒露更显耀的异型性及多发性胞质空泡；ESC RCC可见更显耀的异型性及胞质细颗粒；而上皮样AML常存在显耀异型性区域和/或布景中经典AML因素。需要指出的是，尽管MAPK1IP1L::TFE3肾细胞癌可能未被纳入新式MiTF眷属肾癌秀气物TRIM63的考证盘问，且TRIM63阳性并不成明确具体属于MiTF眷属中的哪一类肾癌（举例，TFE3重排肾细胞癌、TFEB重排肾细胞癌及TFEB扩增肾细胞癌中均可见TRIM63原位杂交阳性），但其高敏锐性仍使其成为一种优秀的“筛查”器用。TRIM63阳性（即使局灶性）辅导需进一步检测，如荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）。事实上，本例肿瘤中TRIM63原位杂交的局灶阳性效果起初被判定为“不信服”，幸亏仍送检了NGS。

本盘问报谈了第二例MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌病例（表1）。与先前独一报谈的这种新式TFE3交融伴侣的肿瘤（线路为显耀囊性结构及透明胞质，口头访佛于MED15::TFE3交融肾细胞癌）不同，本文报谈的肿瘤呈实性助长模式，胞质淡雅嗜酸性，与其它肾脏嗜酸细胞性肿瘤访佛；在某些情况下，尤其当免疫表型不解确时，该肿瘤可被纳入此类鉴别会诊中。此外，在本例MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌中，盘问东谈主员不雅察到特有的核特征（透明区/核内假海涵体）；翌日需要更多对于此TFE3交融伴侣的病例申诉，以考证这一发现的特异性。

▲表1 已发表的MAPK1IPIL::TFE3重排肾细胞癌病例和本文患者对比

我司实体瘤1560基因交融RNA检测（NGS递次学）可检测TFE3交融在内跳动1560种已诤友融和数百个基因联系未诤友融，概况称心简直所有这个词实体瘤患者的靶向用药、预后评估和缓助会诊联系的基因交融变异检测需求。

参考文件：

Cheng AV, Wu DJ, Friedman LAj9九游会真人, Chan E, Williamson SR, Galea LA, Sangoi AR. MAPK1IP1L::TFE3-rearranged renal cell carcinoma: a novel fusion adding to the differential diagnosis of oncocytic renal neoplasms. Virchows Arch. 2025 Jan 25. doi: 10.1007/s00428-025-04031-7. Epub ahead of print. PMID: 39862330.